Перейти к основному содержанию

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) – это биогенный амин, который синтезируется из триптофана в клетках APUD-системы (Amine content, Precustor Uptake Decarboxilation) желудочно-кишечного тракта, костного мозга, ЦНС, легких, эндокринных желез.

Депонируется это вещество в хромаффинных клетках, тромбоцитах, тучных клетках (Adrian Т. et al., 1985). Кроме того, серотонин играет роль фактора роста для некоторых видов симбиотических микроорганизмов, усиливает бактериальный метаболизм в толстой кишке. Сами бактерии толстой кишки также вносят некоторый вклад в секрецию серотонина кишечником, поскольку многие виды симбиотических бактерий обладают способностью декарбоксилировать триптофан. При дисбактериозе и ряде других заболеваний толстой кишки продукция серотонина кишечником существенно снижается.

Недостаток серотонина

 

Серотонин регулирует перистальтическую активность гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта
и сосудов у животных и человека.

 

Серотонин влияет на множество процессов происходящих в кишечнике, таких как секреция, сокращение миоцитов, нейрональное и межклеточное взаимодействие. Энтерохромаффинные клетки выделяют наибольшее количество (более 90%) серотонина, реагируя на повышение внутрипросветного давления и другие патологические стимулы (Hong-Nian L. et al., 2011). Сравнительно недавно была установлена функция интерстициальных клеток Кахаля в процессе спонтанной миоэлектрической активности. Оказалось, что эти специфические клетки, образующие достаточно плотную сеть в подслизистом и межмышечном слоях по всей длине желудочно-кишечного тракта, играют роль пейсмейкеров (водителей ритма) кишечной мускулатуры, по аналогии с синоатриальным узлом в сердце. Интерстициальные клетки Кахаля совместно с энтеральной нервной системой и миоцитами приводят в движение кишечную трубку (Maeda H., Yamagata A., Nishikawa S., Yoshinaga K., Kobayashi S., et al. 1992, Takaki M., 2003). Серотонин играет ключевую роль в этом взаимодействии. Считается, что колебания концентрации внутриклеточного Са2+ лежат в основе деятельности пейсмейкера. В частности активация кальций-зависимых ионных каналов приводит к возникновению электрического потенциала. Эксперименты, проведенные японскими учеными, убедительно показали, что серотонин повышает уровень внутриклеточного кальция и электрическую активность клеток Кахаля, преимущественно через 5-НТ3 рецепторы, которые активируют неселективные ионные каналы, проницаемые для ионов кальция.

Симптомы недостатка серотонина

 

Схема влияния серотонина на пейсмейкер и сократительную способность гладкомышечной клетки (по Hong-Nian L., Susumu O., Yuji N., Kenta S., Satoshi I., Mohsin Md S., Kazunori G., Yuji I., Shinsuke N., 2011)

На представленной выше схеме показано как серотонин, взаимодействуя с 5-НТ3 рецепторами активирует (1) неселективные ионные каналы, проницаемые для Са2+ и (2) дигидропиридин-нечувствительные потенциал-зависимые кальциевые каналы (Dihydropirydine (-) Voltage-Gated Са2+ Channels). В свою очередь повышение концентрации ионов Са2+ в цитозоле способствует его высвобождению из внутриклеточного дэпо, которым является эндоплазматический ретикулум (ЭПР). Этот процесс опосредован через рунидин-чувствительные рецепторы нескольких типов (InsP3R, RyR). Деполяризация мембраны до порогового уровня активирует ионные каналы, проницаемые для Na+ и Cl-. Инверсия электрического заряда по сторонам клеточной мембраны приводит к возникновению потенциала действия. Возбуждение, передаваясь через межклеточное соединение («щелевые контакты») на миоцит, активирует на его мембране дигидропиридин-чувствительные потенциал-зависимые кальциевые каналы (Dihydropirydine (+) Voltage-Gated Са2+ Channels), тем самым увеличивая входящий ток Са2+ в клетку. В свою очередь повышение концентрации Са2+  в саркоплазме активирует сократительные структуры.

Экспериментальные данные по изучению симптомов недостатка серотонина

В хронических экспериментах на крысах на модели послеоперационного илеуса выявлено влияние серотонина на регуляцию мигрирующего миоэлектрического комплекса желудка и тонкой кишки в раннем послеоперационном периоде (Тропская Н.С., 2005).

Симптомы недостатка серотонинаРяд исследователей в ходе экспериментов по изучению механизмов регуляции сокращений желудка и двенадцатиперстной кишки, получили убедительные доказательства наличия в составе большого чревного нерва серотонинергических нервных волокон, усиливающих сокращения гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта. Причем, количество серотонинергических волокон в составе симпатического нерва, согласно гистохимическим исследованиям в несколько раз больше, чем адренергических (Смирнов В. М., Волынцева С. Ф., 1995; Смирнов В.М., Лычкова А.Э., Свешников Д.С., Мясников И.Л., 2008).

После промышленного синтеза серотонина адипината в конце 60-х годов под руководством академика АМН А.Н. Воробьева проведены исследования фармакологических возможностей этой соли (Катцунг Б.Г., 1998). В 1970 г. препарат разрешен к медицинскому применению. Первые эксперименты по изучению роли серотонина в организме были начаты на собаках в 1978 г. в НИИ проктологии МЗ РСФСР. Затем, основываясь на уже полученных данных, проводились эксперименты в лаборатории фармакологии, возглавляемой М.Д. Машковским. На основании результатов многоцентровых экспериментальных исследований и теоретических разработок на протяжении последних 25 лет была создана концепция о роли серотонина и серотониновых рецепторов в организме человека (Симоненков А.П., Федоров В.Д., 2003). В 1978 г. ученые обратили внимание на то, что у больных перитонитом введение канамицина в чревный ствол сопровождается исчезновением уже и без того ослабленной перистальтики. Имеющиеся данные о локализации серотониновых рецепторов в гладкой мускулатуре позволили предположить, что в основе ее дисфункции лежит нарушение взаимодействия серотонина с одноименными рецепторами. Проводились многочисленные опыты на изолированных отрезках подвздошной кишки морских свинок и отрезках двенадцатиперстной кишки кроликов по стандартной методике изучения действия лекарственных веществ на изолированные органы. Помещенный в питательный раствор отрезок двенадцатиперстной кишки кролика спонтанно перистальтирует, что обусловлено автоматизмом и сократительной способностью гладкой мускулатуры. При добавлении в питательный раствор антагонистов серотонина (гентамицина, папаверина, димедрола, промедола и др.) происходило нарушение перистальтики вплоть до полного паралича, несмотря на постоянную аэрацию раствора 95% кислородом. Введение в раствор серотонина-адипината, восстанавливало нарушенную функцию гладкой мускулатуры (Симоненков А.П., Федоров В.Д. Ступин В.А., 2003; Клюжев В.М., Ардашев В.Н., 2005). Полученные результаты свидетельствовали о том, что амплитуда сокращений кишки в ответ на появление в растворе серотонина возрастала, степень увеличения амплитуды зависела от его концентрации и концентрации лекарственных препаратов, добавляемых в питательный раствор. Оказалось, что традиционно применяемые лекарственные препараты снижают чувствительность кишки к серотонину, что может быть одной из причин послеоперационной кишечной непроходимости.

Опыты Трофимовой Ю.Е. (2011), выполненные на восходящей части ободочной кишки крыс в условиях целостного организма, убедительно доказали выраженное стимулирующее влияние серотонина-адипината на перистальтику толстой кишки. При дозе 0,5 мг/кг, вводимой внутриартериально, стимуляторный эффект (прирост давления в полости толстой кишки) составлял 95%. Отмечено, что предварительная инъекция серотонина почти в 2 раза усиливает вагусный стимуляторный эффект, что свидетельствует об усиливающем взаимодействии холин- серотонинергических регуляторных механизмов.

В клинической практике лекарственные препараты, применяемые до, во время и после операции (анестетики, антибиотики и др.), способны взаимодействовать с серотониновыми рецепторами ГМ и вызывать ее дисфункцию. Кроме того, необходимо учитывать, что чем тяжелее состояние больного, тем большее количество экзо- и эндотоксинов циркулирует в крови, а количество и доза лекарственных препаратов, применяемых при лечении, возрастают. Соответственно увеличивается и количество химических веществ (лигандов), способных связываться с серотониновыми рецепторами ГМ и других тканей. Лиганды серотониновых рецепторов подразделяются на агонисты и антагонисты. Антагонисты (блокаторы) серотонина - это вещества, которые, взаимодействуя с серотониновыми рецепторами, вызывают патологическое расслабление (паралич) ГМ. Лиганды, вызывающие патологическое сокращение (спазм) ГМ, называются агонистами (миметиками) серотонина.

Симптомы недостатка серотонинаДисфункция (спазм или паралич) ГМ организма, возникшая в результате нарушения взаимодействия серотонина с его рецепторами, ведет к нарушению эндогенной вазомоторики и микроциркуляции, к возникновению локальной и региональной гипоксии, повреждению и некрозу тканей. Подавление сократительной функции и автоматизма гладкомышечных клеток кишечной трубки приводит к угнетению моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта. Для восстановления нарушенной функции ГМ требуется экзогенное введение дополнительных доз серотонина, чтобы "очистить" серотониновые рецепторы от лигандов и тем самым нормализовать биохимические процессы в миоцитах. Другими словами, воздействие лигандов серотониновых рецепторов обусловливает относительную недостаточность серотонина, который в обычных условиях жизнедеятельности организма и при нормальном кровообращении в тканях в большинстве случаев может компенсироваться за счет дополнительной продукции этого вещества энтерохромаффинными клетками желудочно-кишечного тракта и переноса его тромбоцитами к тканям [23, 26]. Однако при нарушении микроциркуляции, а тем более в условиях указанного эксперимента на изолированном сегменте кишки такая компенсация недостатка серотонина не происходит и необходимо экзогенное его введение для нормализации функции ГМ.

Исходя из понимания генеза дисфункции ГМ, для профилактики и лечения функциональной кишечной непроходимости и сосудистой недостаточности (нарушение локальной и региональной микроциркуляции с гипотонией и без нее) в клинической практике стали применять внутривенное введение серотонина адипината с первых часов послеоперационного периода. Восстановление функции ГМ и нормализация моторно-эвакуаторной функции кишечника под действием серотонина адипината происходили непосредственно во время введения препарата, которое сопровождалось усилением перистальтики, отхождением газов и каловых масс. Клинические и аускультативные признаки восстановления моторно-эвакуаторной функции кишечника подтверждаются также рентгенологическими, ультразвуковыми, электромиографическими и другими методами [1, 3, 7-8, 19-27, 29-31]. 

Клиническая эффективность серотонина адипината при недостатке серотонина

Первые успешные клинические испытания серотонина адипината осуществлялись на кафедре госпитальной хирургии РГМУ. Препарат применялся у 80 больных с паралитической кишечной непроходимостью, при этом в первые часы после введения наблюдалось отхождение газов и каловых масс (Симоненков А.П., Федоров А.В., Ступин В.А., 1989). Последующие исследования включали более крупные выборки пациентов, дополнительные инструментальные и аппаратные методы диагностики для объективизации полученных результатов (Симоненков А.П., Федоров В.Д., Клюжев В.М., Ардашев В.Н, 2005). В.И. Лапульцов с соавт. (2001) отмечал возрастание амплитуды биопотенциалов электромиоэнтерограммы после внутривенного введения серотонина-адипината, что совпадало с появлением аускультативных и ультразвуковых признаков восстановления перистальтики кишечника. Исследователи сделали вывод о том, что серотонин усиливает моторную активность пищеварительного аппарата посредством возбуждающего действия на нервное сплетение в стенке кишки и прямого эффекта на гладкую мускулатуру. Применение серотонина адипината осуществлялось больным с паралитическим илеусом, у которых антихолинэстеразные препараты (прозерин, убретид) оказались неэффективными или были противопоказаны в связи с наличием тяжелых сопутствующих заболеваний. Из 27 оперированных больных у 16 имелись распространенные формы перитонита.

Симптомы недостатка серотонинаЭффект наступал непосредственно во время введения препарата и оценивался  по клиническим признакам и данным прямой электромиографии с имплантируемых во время операции  в субсерозный слой биполярных электродов. Стимуляция кишечной перистальтики в 1-2-е сутки после операции позволила значительно снизить интоксикационный синдром за счет ранней эвакуации застойного кишечного содержимого. В результате эксперимента сделано заключение, что широко использующиеся методы стимуляции кишечника с помощью антихолинэстеразных средств неэффективны при вовлечении нервных окончаний в воспалительный процесс, вследствие нарушения выделения ацетилхолина (Лупальцов В.И., Сенников И.А., Ягнюк А.И., Жарко С.В., 2000). В этой связи, серотонина адипинат, имея принципиально другой механизм действия, гораздо эффективнее, чем применяемые препараты.

Ряд исследований, проведенных на больных с гипомоторной дискинезией желудка и двенадцатиперстной кишки, подтвердили влияние серотонина адипинта на эти отделы жулодочно-кишечного тракта. В ответ на внутривенное введение препарата у больных возрастала максимальная и средняя амплитуда сокращений кишки в 1,5 раза (Свешников Д.С., Эттингер А.П., Розанов А.В., Монгуш М.И., Поливода М.Д., 2011).

Таким образом, препарат Динатон (серотонина адипинат), обладая свойством быстро замещать лиганды-блокаторы на серотониновых рецепторах  гладкой мускулатуры кишечника, в настоящее время является наиболее эффективным средством для профилактики и лечения функциональной кишечной непроходимости.

Анализ результатов фармакологического лечения послеоперационного пареза кишечника показал, что положительного эффекта адреноблокаторов, холиномиметиков и антихолинэстеразных препаратов на моторику желудочно-кишечного тракта можно ожидать лишь при парезах легкой и средней степени тяжести (Ермолов А.С. Синдром кишечной недостаточности в абдоминальной хирургии / А.С. Ермолов, Т.С. Попова, Г.В. Пахомова и др. – М.: МедЭкспертПресс, 2005).

Сравнительная характеристика прокинетиков

Свойства

Динатон

Антихолинэстеразные

Ганглиоблокаторы

Прокинетики

Прямое воздействие на гладкую мускулатуру ЖКТ

++

-

-

-

Бронхообструкция

+

+++

-

-

Нарушения гемодинамики

-

+

+++

-

Нарушения функции ЦНС

-

-

-

+

Нарушения сердечного ритма и проводимости

-

++

+

+

Улучшение микроциркуляции и уменьшение тканевой гипоксии

++

-

-

-

Эффективность при парезе кишечника

+++

++

+

+